【学术荟萃】田进伟:动脉粥样硬化易损斑块进展与致病机制

田进伟

哈尔滨医科大学附属第二医院

主任医师、研究员、研究生导师,哈尔滨医科大学附属第二医院心内科...

  尽管目前药物、导管介入、外科手术等冠心病治疗手段发展迅猛,但冠心病仍是全球发病率及死亡率高的主要原因。而急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)作为冠心病患者中最主要的急性心血管事件,其发病率呈明显增长趋势。引发了对其发病机制更深入的探讨研究,尤其是作为ACS病理基础的不稳定动脉粥样斑块,又称易损斑块。急性心肌梗死是最严重的冠心病事件,动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)易损斑块破裂是其主要病理机制(占60%-80%)。易损斑块具有薄的纤维帽,大的坏死脂质核心,其中还含有大量巨噬细胞等炎症细胞及少量的平滑肌细胞。易损斑块还具有通过扩张性重构保证血管腔正常,结合一些传统的回顾性研究,导致长期以来传统观点认为心肌梗死多发生无明显狭窄部位。然而,近来VH-IVUS研究显示只有5%的“易损斑块”导致事件,大部分“易损斑块”并未导致心肌缺血症状发生,极少导致心肌梗死,引起国内外专家对传统“易损斑块”概念的反思(N Engl J Med. 2011; 364: 226-35;Eur Heart J. 2015, 36: 2984-7)。传统观点长期认为轻-中度狭窄处易损斑块更危险,这一观点长期影响临床医生对易损斑块的风险评估及干预(N Engl J Med 2013; 368:2004-13),然而该观点与我们临床实践经验也并不一致。尸检研究构建的易损斑块特征在活体内是否完全适用?到底那些易损斑块能破裂,且能导致临床事件?更重要的是,部分斑块在“静态”评估时虽未处于高危状态,但其发生快速进展从而迅速达到极高危状态。因此,目前国内外很多专家认为易损斑块概念应该包括这些“动态”快速进展的斑块(J Am Coll Cardiol. 2014; 63:1134-40) (图1)。那么,“动态”易损斑块的特征是什么?快速进展机制是什么?如何有效干预?阐明这些科学问题有利于阐明AS导致心梗的机理从而开发针对性干预策略,精准诊治高危斑块,减少心肌梗死发生。

图1. 易损斑块导致心肌梗死这一重要病理过程

  我们系统构建活体内易损斑块稳定性与血管狭窄程度关系。我们证实易损斑块绝对数量随着血管狭窄程度增大而减少,但其发生率却随着冠脉狭窄程度增加(J Am Coll Cardiol. 2014 Aug 19;64:672-80)。更重要的是,严重狭窄部位的易损斑块具有更大危险度(图2)。传统观点长期认为轻-中度狭窄处易损斑块更不稳定,这一观点长期影响临床医生对冠心病的风险评估及干预策略。该研究改变了易损斑块的传统认识,减少易损斑块漏诊误诊,利于优化易损斑块活体内风险评估与干预策略。

图 2. 易损斑块稳定性与血管狭窄程度关系

  我们团队进一步通过全面评估2010至2012年在哈医大二医接受OCT及IVUS检查的罪犯斑块及非罪犯斑块,发现体内仅有少部分易损斑块破裂, 而且即使破裂也并不一定导致临床事件。通过ROC分析建立了活体内高危斑块的影像学特征及评估标准。明确纤维帽厚度是易损斑块活体内破裂的关键决定因子,然而斑块负荷及管腔狭窄程度是临床事件发生的必要条件。该成果回答了活体内那些斑块破裂能引起急性冠脉事件这一科学问题,利于精准诊治冠心病(J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 2209-16)。意大利San Giovanni医院著名心血管病学Prati教授撰写专题点评认为该研究为急性冠脉综合征提供了新视野,拓展了现有知识,将斑块解剖结构与临床事件建立联系(J Am Coll Cardiol. 2014; 63:2217-9)。

  动脉粥样硬化快速进展严重威胁心肌与生命。近年,多个临床研究显示部分AS斑块在引起心肌梗死前一年或几个月期间发生快速进展,达到严极高危状态从而导致心肌梗死发生(Circ Res. 2015;117(1):99-104, J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):1134-1140)。这类快速进展斑块导致的急性心肌缺血,心脏侧枝循环往往难以充分建立,其对生命更具威胁性。因此,国内外众多专家认为易损斑块概念不仅包括具有“静态”高危特征的斑块,也包括“动态”快速进展的斑块。开发有效的治疗策略是目前迫切需要解决重要科学问题。非罪犯易损斑块向罪犯病变进展过程较快,血管未有充分的时间发生代偿重构。我们在基础研究中进一步证实新生血管异常增生促进斑块生长,干预新生血管可有效预防斑块进展。伴有晚期斑块及正性重构斑块的血管重构能力明显减弱,斑块新生血管一旦破裂出血,促进坏死核快速扩大,促进胆固醇结晶形成,导致斑块快速增生,管腔无法完全正性重构,导致管腔严重变窄,引起心肌缺血。这些阐明了为什么部分急性心肌梗死罪犯病变在引起心梗的几个月前并无明显狭窄,然而却在心梗发生时达到严重狭窄。

  新生血管是AS快速进展的重要原因(J Am Coll Cardiol. 2007; 49(21):2073-80)。我们证实新生血管是AS跳跃式快速进展的重要预测因子。相对于斑块内新生血管数量,新生血管结构与功能对斑块易损性影响更为重要(J Am Coll Cardiol. 2009;53(17):1517-27),红细胞及炎症细胞等可通过不规则的新生血管渗入斑块,甚至由于其破裂形成血肿,促进坏死核扩大及AS快速进展(J Am Coll Cardiol. 2015; 65(23):2469-77)。保持血管壁结构完整性证实能减少AS斑块内血肿(Cardiovasc Res. 2016; 110(1):129-39)。我们发现不同临床状态的斑块之间新生血管发生率并没明显差异,但新生血管对症状性斑块易损性的影响却最为显著。新生血管不仅对原位易损斑块具有重要作用,而且在支架内新生斑块进展与破裂发生中也发挥极其重要的作用,为支架内易损斑块防治的重要靶点(Heart. 2012; 98:1504-9)。糖尿病患者高血糖对新生血管的促进作用导致糖尿病患者对他汀抗AS治疗存在明显抵抗。炎症在AS斑块进展及斑块内新生血管异常生长具有重要的作用,巨噬细胞活化标志物新蝶呤水平可作为冠脉斑块新生血管及斑块易损性的重要预测因子。斑块伴新生血管具有明显的他汀耐药现象,提示在他汀治疗基础上抗血管仍可能有效。AS新生血管结构破坏在AS快速进展与非罪犯病变向罪犯病变转化过程中发挥极其关键的作用。目前仍不清楚冠脉AS斑块新生血管结构异常变化过程能否监测?其调控机制是什么?能否通过干预促进AS新生血管进一步成熟,减少AS新生血管异常变化,从而防治AS快速进展?

  通过改善新生血管结构与功能已在肿瘤领域取得重要进展。该治疗理念于2005 年由哈佛医学院R. Jain 教授在Science上正式的系统提出(Science. 2005; 307(5706):58-62),被称为“新生血管正常化”,该治疗理念的提出主要是避免传统抗新生血管治疗导致的新生血管结构完整性破坏及渗透性增加从而促进肿瘤进展。近来多个研究证实通过干预使肿瘤内新生血管进一步成熟,形态和功能“正常化”,使肿瘤局部微环境发生改变,从而提高抗肿瘤效果(Nat Nanotechnol. 2012; 7(6):383-8)。但既往对AS新生血管研究多集中在评估促血管与抗血管因子对新生血管增殖能力的影响。目前,国内外众多专家认为“新生血管正常化”治疗改善新生血管结构与功能也将在AS治疗中发挥重要的作用(Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(6):417-27)。更重要的是,可避免对正常血管及心脏侧支循环损伤,促进该治疗策略向临床转化。这无疑将是未来心血管领域研究的最重要重点与热点。

作者:田江天  田进伟

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