感染症状消失,该不该全程维持抗菌治疗?WHO 给出新答案

面对「感染」这一疾病,我们总是被教育要「全程」使用抗菌药物,即在发热等感染症状消失后一段时间仍需足量、足疗程维持用药。

2016 年,世界卫生组织(WHO)也明确表明:尽早停止治疗会促进耐药性细菌的增长。

但,这个深植于医疗政策和实践的建议,真的完全正确吗?笔者意外地发现,WHO 官网上的几行小字竟给出了不一样的答案!

截图来源:WHO 官网。http://www.who.int/mediacentre/commentaries/stop-antibiotic-resistance/en/

笔者小译:证据显示,较短疗程的抗菌治疗对某些感染可能有效,其有助于减少细菌在抗菌药物环境的暴露,进而减缓抗菌药物耐药性的发展。WHO  正在更新关于抗菌药物使用的相关指南,并始终遵循专业人士的建议。

「全程」抗菌治疗时代,正在远去!而这短短几行,却缩影了抗菌药物治疗 70 多年的艰难曲折。

1起源用足全程,治愈感染!

1941 年,青霉素发现者之一的 Howard Florey 及其团队在治疗一例葡萄球菌性败血症时,用上了所有的青霉素(约 4 g,现代化剂量不足 1 天)。接下来几天,他们反复从患者尿液中回收药物,但当药物用完时,患者原本改善的症状又突然逆转直至死亡。

这个「不足量、不足疗程」的失败病例,促使人们在「足量、足疗程」治愈感染的临床思维上坚持了 70 多年。

但其实,我们都知道,抗菌药物是天使,也是恶魔。

早在 1945 年,青霉素的另一名发现者 Alexander Fleming 就在获得诺贝尔奖表彰后的一个采访中说道:

「滥用青霉素的无知的人将在道德上为他人的死负责,他的无知带来了耐药性的问题,导致那些人为此丧命。但我希望能够避免这个厄运。」 

图片来源:TED 演讲,Maryn McKenna: What do we do when antibiotics don't work any more ?

不幸的是,「耐药」的梦魇早已开始:

1943 年开始大量使用的青霉素,在 1945 年就出现了广泛的耐药性;1972 年出现的万古霉素,在 1988 年又出现了耐药性;亚胺培南出现于 1985 年,其抗药性在 1998 年出现;2003 年出现的最新抗菌药物达托霉素,仅 1 年之后就出现了耐药性......

根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据,目前美国每年有超过 200 万人患抗菌药物耐药性感染,每年至少有 23000 名美国人死于直接感染。这些数字在未来几年有望大幅增加。

而假如,假如抗菌药物真的失去作用:免疫力较弱的婴幼儿、重症疾病患者会失去保护,再接下来,不管是剖腹产、冠脉搭桥、器官移植这些手术都将不能施行... 

不知不觉,我们对抗菌药物已变得如此依赖。那抗菌药物耐药性与其过度使用有关吗?答案是肯定的。

2萌芽避免滥用,减少耐药!

只需 20 分钟,细菌就能进化生成新的一代,而一种新型抗菌药物从研发到上市,至少需要 10 年。也就是说,在我们使用新型抗菌药物之前,我们就已经给了细菌数亿次机会去破解这些防御密码。

为了减缓抗菌药物耐药性的发展,医学界一直在努力。而 WHO 提及的「较短疗程抗菌治疗对某些感染有效」,其证据来源何处?

让我们关注一下这篇从发布之日( 7 月 26 日)起直至今日仍稳居 BMJ 阅读榜前六的文章:「The antibiotic course has had its day(抗菌药物疗程,到了说再见的时候)」 [1] 。

来自英国布莱顿和苏塞克斯医学院的传染病专家 Martin J Llewelyn 及其同事认为:较短疗程的抗菌治疗在很多感染疾病的治疗上与长疗程一样有效,当下的「全程」抗菌做法正在不断推进耐药性的发展。

正如 2 月 9 日,Science 发布的「Antibiotic tolerance facilitates the evolution of resistance(抗菌药物耐药性促进抗药性)」一文中提到:

以多次、高剂量抗菌药处理细菌,会促使细菌休眠以躲避抑制它们生长的抗菌药。而一旦细菌进入休眠状态,它们会获得耐药性(tolerance),并且在此期间快速累积抵抗抗菌药的基因突变,最终形成抗药性(Resistance)[2]

Martin J Llewelyn 表示,无论病人出于什么原因服用抗菌药物,其皮肤、肠道或环境中的敏感物种和菌株就会暴露在抗菌药物中,在未来,这些原有物种和菌株就会被抗性物种和菌株所替代。

暴露时间越长,抗药种类越多,感染一触即发......

也许,我们真的该思考,抗菌药物「全程」使用并不适合所有类型的感染,抗菌药物治疗也不是一种随机方案。

面对患者的免疫系统受损,或者遇上细菌缓慢生长、进入休眠状态(如结核病)的情况,我们仍需长疗程的抗菌治疗去控制感染。

但,随着循证医学时代的到来,大规模临床研究的数据可以帮助医生们更好地制订抗菌疗程,例如早年社区获得性肺炎疗程为症状消失后 3~5 天或至 10~21 天 [3] 、复杂性尿路感染疗程 10~14 天 [4,5] 

随着数据的进一步完善,又有证据表明,  更短的疗程可以保证清除病原且疾病不复发 。在循证的支持下,疗程又有缩短的趋势,社区获得性肺炎疗程已经缩短为 5~7 天(美国 IDSA 指南至少 5 天 [6] ,英国 NICE 指南 [7]  和中国 CAP 指南 [8] 5~7 天),甚至部分文献提出 3 天疗程足够 [9] 

可见,通过缩短抗菌疗程来控制感染并不是瞎话。那我们是否可以通过避免一些冗余的抗菌药物使用来减少耐药?

9 月 13 日,在刚结束的欧洲呼吸学会(ERS)上,欧洲多学会发布了「医院获得性肺炎(HAP)/呼吸机相关性肺炎(VAP)指南更新」,并就「对于 HAP/VAP 的患者,是否可以在不增加感染复发和临床治愈率下降的情况下将抗菌药物疗程从 14 天缩短为 7~10 天?」这一问题做出了具体回应。(点此查看指南更新要点

在缩短抗菌疗程方面,我们仍需要更多证据,换句话说,我们能做得还有很多......

3未来后抗菌药物时代,愿你脚步慢些

1943 年,青霉素的出现揭开了一个「抗生素时代」,仅仅 70 年后,我们就已经站在灾难的边缘。「感染」面前,我们没有下一个 70 年去寻找出路。

减少抗菌药物的滥用、冗余使用,也许从今天,就得马上开始了!

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编辑:干舒蕾

投稿及转载:gansl@dxy.cn

题图:Shutterstock

文章素材部分整理自临床用药公众号。

参考文献

[1] Llewelyn M J, Fitzpatrick J M, Darwin E, et al. The antibiotic course has had its day.[J]. BMJ, 2017, 358:j3418.

[2] LevinReisman I, Ronin I, Gefen O, et al. Antibiotic tolerance facilitates the evolution of resistance.[J]. Science (New York, N.Y.), 2017, 355(6327):826.

[3] 中华医学会呼吸病学分会. 社区获得性肺炎诊断和治疗指南 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2006, (10): 651-655.

[4] W. E. Stamm,T. M. Hooton. Management of urinary tract infections in adults[J]. N Engl J Med, 1993, 329(18): 1328-34.

[5] L. E. Nicolle,Ammi Canada Guidelines Committee*. Complicated urinary tract infection in adults[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol, 2005, 16(6): 349-60.

[6] L. A. Mandell,R. G. Wunderink,A. Anzueto,等. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44 Suppl 2: S27-72.

[7] NICE. National Institute for Health and Care Excellence. Pneumonia (including community acquired pneumonia). 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg191

[8] 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 (2016 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(4): 241-242.

[9] R. Paris,M. Confalonieri,R. Dal Negro,等. Efficacy and safety of azithromycin 1 g once daily for 3 days in the treatment of community-acquired pneumonia: an open-label randomised comparison with amoxicillin-clavulanate 875/125 mg twice daily for 7 days[J]. J Chemother, 2008, 20(1): 77-86.

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